Plasticité des phénotypes cellulaires

Les cascades de signalisation cellulaires culminent en des modifications post-traductionnelles (MPT) qui jouent un rôle critique dans la régulation de la structure chromatinienne et de l’expression des gènes. Les MPT histone constituent le « code épigénétique » contrôlant la chromatine et la transcription. La méthylation des lysines en particulier apparait comme une MPT versatile et dynamique qui contribue aux programmes de différentiation cellulaire. Nous voulons comprendre le rôle de la méthylation des lysines dans divers scénarios cellulaires, tant au niveau des histones que sur d’autres protéines.

  SMYD3 :

Nous étudions le rôle de la lysine méthyl-transférase SMYD3 dans la différentiation musculaire de myoblastes humains et murins et sa fonction d’intégrateur de voies de signalisation cellulaires dans le noyau et le cytoplasme. Nous sommes aussi intéressés par le rôle de SMYD3 dans la progression tumorale et la régulation de l’expression d’oncogènes. 

  Interactions hôte-parasite :

En parallèle nous étudions comment les agents infectieux développent des mécanismes sophistiqués pour détourner la machinerie cellulaire de la cellule hôte et changer son état phénotypique au bénéfice du parasite. Nous étudions comment le parasite intracellulaire Theileria annulata détourne les voies de signalisation de l’hôte pour maintenir la transformation cellulaire.  Nous avons récemment identifié des évènements épigénétiques dans le noyau de la cellule hôte qui sont induit par le parasite intracellulaire. Nous étudions aussi le régulateur épigénétique contenu dans le génome du parasite. Les leucocytes infectés par Theileria  nous servent de modèle pour explorer la plasticité

du phénotype cellulaire, les déterminants de l’identité cellulaire et les stratégies évolutives de l’interaction de systèmes cellulaires.

Nos principaux objectifs sont :

-De caractériser le rôle de la methyltransferases SMYD3 dans la différenciation musculaire et le cancer.

-d’identifier les évènements de méthylation cytoplasmique et nucléaire clés dans la différentiation cellulaire et la prolifération.

-De caractériser les mécanismes utilisés par les parasites intracellulaires pour s’approprier les voies de signalisation de l’hôte afin de manipuler le génome et l’épigénome de l’hôte.

Notre approche expérimentale :

Nous combinons des approches de génomique comparative et de protéomique pour étudier le rôle de la méthylation des lysines aux échelles moléculaire et cellulaire. Nous étudions des modèles de différentiation cellulaire et des cellules infectées pour corréler les évènements de méthylation aux changements de phénotypes cellulaires. Notre stratégie expérimentale repose sur une batterie de knock down génétique et de surexpressions combinées à l’utilisation d’inhibiteurs et de tests phénotypiques de différenciation et de prolifération cellulaire.

Publications récentes:

1. Marsolier J, Perichon M, DeBarry JD, Villoutreix BO, Chluba J, Lopez T, Garrido C, Zhou XZ, Lu K, Fritsch L, Ait-Si-Ali S, Mhadhbi M, Medjkane S*, Weitzman JB*. Theileria parasites secrete a prolyl isomerase to maintain host leukocyte transformation. (2015) Nature 520:378-82.

2. Weitzman MD*, Weitzman JB*. What’s the damage? The impact of pathogens on pathways that maintain host genome integrity. (2014) Cell Host & Microbe 15:283-294.

3. Medjkane S, Perichon M, Marsolier J, Dairou J, Weitzman JB. Theileria induces oxidative stress and HIF1α activation that are essential for host leukocyte transformation (2013) Oncogene doi: 10.1038/onc.2013.134

4. Marsolier J*, Pineau S*, Medjkane S, Perichon M, Yin Q, Flemington E, Weitzman MD, Weitzman JB. OncomiR addiction is generated by a miR-155 feedback loop in Theileria-transformed leukocytes. (2013) PLoS Pathogens 9(4):e1003222.

5. Cock-Rada AM*, Medjkane S*, Janski N, Yousfi N, Perichon M, Chaussepied M, Chluba J, Langsley G, Weitzman JB. SMYD3 promotes cancer invasion by epigenetic upregulation of the metalloproteinase MMP-9. (2012) Cancer Research 72:810-20.