intégrité de l épigenome

Chef d'equipe :
Sophie POLO


Félicitations à Giulia et Margherita pour l’obtention de contrats doctoraux

9 Juillet: Deux futures étudiantes en thèse dans l'équipe: Giulia a obtenu un financement doctoral de la FRM et Margherita...
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Félicitations à Bea pour l’obtention d’un financement ATIP-Avenir

22 Juin: Nous sommes tous très fiers de Beatrice Rondinelli, chercheuse dans l'équipe, qui a décroché un financement ATIP-Avenir pour...
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Nouvelle publication de l’équipe en collaboration avec le groupe de Mats Ljungman

22 Juin: Nous sommes fiers de partager avec vous les résultats de nos travaux sur le chaperon d'histones HIRA et...
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L’EQUIPE

SYNOPSIS

Equipe intégrité de l’épigénome (Juin 2021)

L’équipe de Sophie Polo étudie la plasticité de la chromatine en réponse aux dommages de l’ADN dans les cellules de mammifères. Elle cherche à identifier les facteurs qui contrôlent la dynamique des histones, des marques de chromatine et plus généralement les altérations de la structure et de la fonction de la chromatine en réponse au stress génotoxique. En combinant des approches moléculaires et cellulaires avec des techniques d’imagerie de pointe, les travaux de l’équipe visent à comprendre comment le maintien de l’intégrité du génome et l’épigénome sont coordonnés.

FINANCEMENTS

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PROJETS DE RECHERCHE

L’intégrité du génome est constamment mise en péril par des agents génotoxiques, d’origine exogène et endogène, tels que les radiations, les substances chimiques et les produits du métabolisme cellulaire, qui provoquent des lésions dans l’ADN. Outre ses effets délétères sur les molécules d’ADN, le stress génotoxique provoque des altérations importantes dans l’organisation de l’ADN en chromatine. Ces réarrangements préparent la chromatine à la réparation des dommages et contribuent également à restituer son intégrité après réparation (Figure 1). Ils impliquent une désorganisation suivie d’une réorganisation de la structure de la chromatine, dont les mécanismes sont encore largement méconnus.

Figure 1: Modèle Accessibilité-Réparation-Restitution (adapté de Polo & Almouzni, DNA Repair, 2015)

Une question fondamentale qui reste encore sans réponse est de savoir à quel point et pour combien de temps le paysage chromatinien est altéré au voisinage des lésions de l’ADN en termes de variants d’histones, modifications des histones et de l’ADN, compaction de la chromatine. C’est une question cruciale étant donnée l’importance de l’intégrité de l’épigénome dans le maintien de l’identité et des fonctions cellulaires. Des altérations de l’épigénome sont en effet à l’origine de pathologies comme les cancers.

Dans ce contexte, nous cherchons à comprendre comment l’information véhiculée par la chromatine est préservée lorsque son intégrité est mise en péril par un stress génotoxique et comment le maintien de l’intégrité du génome et de l’épigénome sont coordonnés en conditions physiologiques et lors du dévelopement tumoral.

Pour cela, nous étudions les altérations induites par les dommages à l’ADN dans des cellules mammifères à différents niveaux d’organisation de la chromatine, des protéines histones aux niveaux de compaction supérieurs de la chromatine, et nous explorons les mécanismes sous-jacents (Figures 2 & 3).

Nos principaux objectifs sont les suivants:

  • Caractériser les altérations dynamiques des marques épigénétiques (modifications de l’ADN et des histones) après dommages à l’ADN
  • Disséquer les mécanismes assurant le maintien des domaines de chromatine dans le noyau cellulaire suite au stress génotoxique
  • Caractériser l’impact des altérations de l’épigénome (oncomutations d’histones) sur la stabilité du génome.

Nos approches expérimentales:

Nous utilisons une combinaison d’approches moléculaires et cellulaires avec des techniques de microscopie de pointe pour aborder la dynamique de la chromatine en réponse au stress génotoxique dans des cellules mammifères en culture. En particulier, nous couplons l’induction de dommages localisés dans les noyaux de cellules en culture (Figure 4) avec le suivi in vivo des protéines histones en utilisant la technologie SNAP-tag.

Nous développons également des approches permettant d’isoler les régions de chromatine en cours de réparation pour y analyser les marques épigénétiques et les changements d’organisation de la chromatine à plus grande échelle.

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Figure 4: Induction de dommages localisés dans des cellules en culture par irradiation UVC (source: Adam & Polo, Int J Mol Sci 2012).

 

SELECTION DE PUBLICATIONS

2021:

Fortuny A., Chansard A., Caron P., Chevallier O., Leroy O., Renaud O., Polo S.E. Imaging the response to DNA damage in heterochromatin domains reveals core principles of heterochromatin maintenance. Nat Commun 2021, 12: 2428.

2018:

Piquet S., Le Parc F., Bai, S-K., Chevallier O., Adam S., Polo S.E. The histone chaperone FACT coordinates H2A.X-dependent signaling and repair of DNA damage. Mol Cell, 72: 888-901, 2018.

Dabin J.*, Fortuny A.*, Piquet S, Polo S.E. Live imaging of parental histone variant dynamics in UVC-damaged chromatin. Methods Mol Biol, 1832: 243-253, 2018. *: equal contribution

Fortuny A, Polo S.E. The response to DNA damage in heterochromatin domains. Chromosoma, 127: 291-300, 2018.

2016:

Adam S.*, Dabin J.*, Chevallier O., Leroy O., Baldeyron C., Corpet A., Lomonte P., Renaud O., Almouzni G. and Polo S.E. Real-time tracking of parental histones reveals their contribution to chromatin integrity following DNA damage. Mol Cell, 64: 65-78, 2016. *: equal contribution. Featured article, also highlighted in the « Meet the author » section.

Dabin J.*, Fortuny A.* and Polo S.E. Epigenome maintenance in response to DNA damage. Mol Cell, 62:712-727, 2016. *: contribution equivalente

2015:

Adam S.*, Dabin J.*, Bai S-K. & Polo S.E. Imaging local deposition of newly synthesized histones in UVC-damaged chromatin. Methods Mol Biol, 1288:337-347, 2015. *: contribution equivalente

2013:

Adam S., Polo S.E.* & Almouzni G.* Transcription recovery after DNA damage requires chromatin priming by the H3.3 histone chaperone HIRA. Cell, 155: 94-106, 2013.*: co-corresponding auteurs